<tc>CBD và thụ thể thức thần</tc>

CBD và LSD liên kết với cùng một thụ thể serotonin, thụ thể này làm trung gian cho các trạng thái bị thay đổi ảo giác. Nhưng cannabidiol có đặc tính chống rối loạn tâm thần và không gây ảo giác.

Khám phá kết nối cannabinoid-serotonin

Điểm nổi bật:

• CBD và LSD liên kết với cùng một thụ thể serotonin, 5-HT2A, làm trung gian cho trải nghiệm thức thần.
• Các thụ thể cannabinoid có thể liên kết và kết hợp với các thụ thể serotonin để tạo thành các phức hợp thụ thể mới được gọi là "dimer" thực hiện các hành động với khả năng truyền tín hiệu độc đáo.
• Các nghiên cứu trên động vật chỉ ra rằng các thụ thể cannabinoid CB1 dính liền và thụ thể serotonin 5-HT2A làm trung gian cho các đặc tính giảm đau của THC cũng như tác động của THC đối với sự thiếu hụt trí nhớ ngắn hạn.
• Các nhà khoa học đang khám phá tiềm năng điều trị của các tương tác của THC và CBD với hệ thống serotonin.

Là một hợp chất khiến các nhà khoa học phát điên vì nó, serotonin thường được gọi là 'chất dẫn truyền thần kinh của hạnh phúc. Tuy vậy, tên gọi này trở nên rắc rối khi xem xét kỹ giả thiết về mối liên hệ giữa trầm cảm và serotonin - ý tưởng cho rằng trầm cảm là do thiếu hụt serotonin, mà một viên thuốc (một chất ức chế tái hấp thu serotonin) có thể khắc phục được. 1 Serotonin là một phân tử phức tạp trong não và ngoại vi với một lượng lớn và hệ thống thụ thể phức tạp được phân loại thành bảy loại phụ chính điều chỉnh một loạt các chức năng sinh lý. Gọi serotonin là phân tử hạnh phúc là một cách gọi thiếu tính bao quát.

Tầm quan trọng của serotonin không chỉ đơn giản là đem lại trạng thái tâm trí vui vẻ. Được coi là một sự tiến hóa xuyên suốt ở tất cả các loài động vật đối xứng hai bên, bao gồm cả giun và côn trùng, phân tử serotonin điều chỉnh việc giải phóng một loạt các chất dẫn truyền thần kinh khác. 2 Serotonin (thường được viết tắt là 5-HT vì tên hóa học thích hợp của nó là 5-hydroxytryptamine ) có liên quan đến các hành vi đa dạng như gây hấn, học hỏi, thèm ăn, ngủ, nhận thức và hoạt động khen thưởng. Các thụ thể serotonin đã trở thành mục tiêu dược phẩm cho một loạt các rối loạn tâm thần kinh và các tình trạng liên quan đến đường ruột. 90% 5-HT nằm trong đường tiêu hóa, nơi nó điều chỉnh nhu động ruột.

Nhà hóa sinh Maurice Rapport đã phân lập serotonin và làm sáng tỏ cấu trúc phân tử của nó vào cuối những năm 1940. Hai vị trí liên kết thụ thể serotonin riêng biệt - 5-HT1 và 5-HT2 (sau đó được đổi tên thành 5-HT1A và 5-HT2A) - đã được xác định trong não chuột vào năm 1979. Hóa ra là cannabidiol (CBD), một chất không gây nghiện, không gây say đến từ cây cần sa, liên kết trực tiếp với cả hai thụ thể này.

Trong khi CBD có ít ái lực liên kết với các thụ thể cannabinoid cổ điển, CB1 và ​​CB2, một số loại phụ thụ thể serotonin là các vị trí gắn kết chính cho CBD. Thụ thể 5HT2A cũng làm trung gian cho các hoạt động của LSD, mescaline và các loại thuốc gây ảo giác khác. Nhưng CBD và LSD hoạt động trên 5-HT2A, thụ thể thức thần, theo những cách khác nhau, dẫn đến các hiệu ứng khác nhau rõ rệt.

Phức hợp thụ thể

Thụ thể kết hợp với protein G

Được báo cáo lần đầu vào năm 2005, khám phá ra rằng CBD tương tác trực tiếp với các thụ thể 5-HT này (và các thụ thể 5-HT khác) gợi ý về mối quan hệ rộng hơn giữa hệ thống endocannabinoid và serotonergic mà các nhà khoa học vẫn đang khám phá. Cấu trúc phân tử của cannabinoid nội sinh và serotonin đều được bảo tồn tốt ở các đơn vị phân loại động vật và cả hai đều liên kết với một “siêu họ” rộng rãi của các thụ thể protein G trong não và ngoại vi. Hơn nữa, có sự liên lạc đáng kể giữa hai hệ thống dẫn truyền thần kinh này, có liên quan đến các chức năng sinh lý tương tự trên khắp cơ thể, chẳng hạn như giảm lo lắng, giảm đau, giảm buồn nôn và đau đầu, và điều chỉnh nhiệt độ bên trong.

Được nhúng trên bề mặt tế bào, các thụ thể kết hợp với protein G phức tạp đến mức việc nghiên cứu các con đường truyền tín hiệu của chúng đã mang lại nửa tá giải Nobel. Sự kích hoạt thụ thể protein G từ một tín hiệu bên ngoài tế bào giải phóng một phân tử truyền tin thứ hai vào bên trong tế bào. Các phân tử nội bào này hoạt động như những sứ giả của Western Union có chức năng điện báo tín hiệu đến khắp nơi trong tế bào. Tính ưu việt của chúng đối với sức khỏe con người được chứng minh bằng thực tế là khoảng một nửa số dược phẩm hiện đại đều nhắm vào thụ thể protein G.

Người ta từng nghĩ rằng các thụ thể kết hợp với protein G hoạt động như những tác nhân độc lập - cho đến khi các nhà khoa học biết được rằng những protein liên kết màng này có thể liên kết và “đime hóa” thành các phức hợp thụ thể với tín hiệu mới. (“Dimer” là một cấu trúc hóa học được hình thành khi hai trong số các thụ thể trôi nổi xung quanh màng lipid kết hợp với nhau thành một đơn vị chức năng.) Bước đột phá đầu tiên đến vào năm 2002 khi các nhà nghiên cứu tại Đại học Washington ở Seattle đã báo cáo rằng các thụ thể cannabinoid CB1 đôi khi bị vướng vào nhau và hình thành các phức hợp “đồng phân” với chính chúng.

Chúng tôi vẫn chưa thể hiểu đầy đủ về hậu quả sinh lý của quá trình đồng phân hóa thụ thể, nhưng điều này đã được chứng minh rõ ràng: Các loại thụ thể khác nhau có thể đan xen và đồng phân hóa với nhau. Theo một nghiên cứu năm 2013 của các nhà khoa học Tây Ban Nha điều tra chứng thiếu máu cục bộ (một chấn thương khiến dòng máu bị gián đoạn) ở heo con mới sinh, tác dụng bảo vệ thần kinh được thực hiện qua trung gian của thụ thể serotonin 5-HT1A gắn liền với thụ thể CB2 cannabinoid trong một phức hợp “heteromer”. Đó là nơi hai loại thụ thể khác nhau kết hợp với nhau và thường thực hiện các hành động mà cả hai loại đều không tự làm.

Nói chuyện chéo

Hệ thống Cannabinoid nội sinh của con người

Có sự trao đổi và phản hồi xuyên suốt giữa hệ thống cannabinoid nội sinh và hệ serotonergic. Anandamide, một hợp chất cannabinoid nội sinh, cho thấy hoạt động ở 5-HT1A. CBD cũng vậy, được mô tả là “một chất chủ vận ái lực khiêm tốn tại thụ thể 5-HT1A của con người.”

Chất chủ vận kích hoạt một thụ thể; một chất đối kháng ngăn chặn một thụ thể. CBDA, phiên bản “axit” chưa được làm nóng của cannabidiol tồn tại trong cây thô, là chất chủ vận 5-HT1A mạnh hơn CBD. CBDA cho thấy nhiều hứa hẹn như một chất chống nôn và như một phương pháp điều trị chứng buồn nôn.

Khi được tiêm vào một số cấu trúc não, CBD tạo điều kiện dẫn truyền thần kinh qua trung gian 5-HT1A. Kích hoạt CBD của thụ thể 5-HT1A đã được chứng minh là làm giảm huyết áp, hạ nhiệt độ cơ thể, làm chậm nhịp tim và giảm đau. Vào năm 2013, Tạp chí Dược học Anh đã báo cáo rằng 5HT1A làm trung gian cho các tác dụng hữu ích của CBD trên các mô hình động vật về tổn thương gan, lo lắng, trầm cảm, đau và buồn nôn.

Các thụ thể cannabinoid CB1 - được kích hoạt bởi THC, không phải CBD - là các thụ thể protein G phổ biến nhất trong hệ thần kinh trung ương. Các thụ thể CB1 được tìm thấy ở nhiều vùng não, bao gồm nhân raphe ở lưng, cũng là nguồn chính của serotonin trong não trước. Ở mô hình động vật, việc kích thích các tế bào thần kinh serotonergic này làm giảm lo lắng và chống trầm cảm . Ức chế chúng gây ra trạng thái trầm cảm.

Những con chuột được biến đổi gen để không biểu hiện CB1 trong vùng sản xuất serotonin này của não đã được cho là lo lắng hơn những con đồng loại hoang dã của chúng.

Kích hoạt cannabinoid dài hạn điều chỉnh giảm các thụ thể 5-HT1A, theo một bài báo năm 2006 của Matthew Hill, et al, trên International Journal of Neuropsychopharmacology .Một nghiên cứu khác của đã liệt kê một số tình trạng trong đó bằng cách ngăn chặn các thụ thể serotonin, việc giảm các tác động của cannabinoid khác nhau như “điều hòa trí nhớ sợ hãi, củng cố trí nhớ cảm xúc, chống ung thư [giảm đau], chứng bắt thế, hạ thân nhiệt [và] kích hoạt trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận ở loài gặm nhấm ”3

5-HT2A: tripping và sự quên

5HT2A Receptor

CBD cũng hoạt động tại thụ thể 5-HT2A, nhưng dường như kém hơn so với ái lực liên kết của CBD đối với 5-HT1A. Trong khi CBD kích thích thụ thể 5-HT1A, cannabidiol dường như hoạt động như một chất đối kháng với 5-HT2A.

Cần lưu ý rằng việc tiêu thụ một lượng cao nhựa cần sa (hashish) bằng miệng có thể gây ra các hiệu ứng giống như LSD, bao gồm cả ảo giác sống động như kính vạn hoa. Thật vậy, theo Tiến sĩ Ethan Russo “có rất nhiều bằng chứng thực nghiệm nổi bật,“ cho thấy rằng THC gây ảo giác trong khi cannabinoid (CBD) có khả năng giảm thiểu tác dụng đó. ”

Có thể là thụ thể 5-HT2A làm trung gian cho các đặc tính gây ảo giác của THC? Không giống như CBD, THC không liên kết trực tiếp với 5-HT2A. Tuy nhiên, như đã lưu ý trước đó, THC trực tiếp kích hoạt thụ thể CB1 cannabinoid. Và chúng ta biết từ một bài báo đáng chú ý được xuất bản bởi PLoS Biology vào năm 2015 rằng các thụ thể CB1 hình thành phức hợp heterodimer với các thụ thể 5-HT2A. Điều này có nghĩa là các thụ thể CB1 và ​​5-HT2A có thể quấn lấy nhau và hoạt động như một thực thể kết hợp.

Thật thú vị, những thụ thể này làm việc cùng nhau sẽ kích hoạt các đường dẫn tín hiệu mà cả hai đều không tự gây ra. Liệu điều này có thể giải thích cho tác dụng gây ảo giác của cô đặc cần sa liều cao hay không vẫn còn là vấn đề suy đoán. Nhưng chúng tôi biết từ các nghiên cứu hành vi trên chuột rằng phức hợp CB1 / 5-HT2A làm trung gian cho cả lợi ích giảm đau tích cực của THC, cũng như tác dụng gây mất trí nhớ của THC. [4]

Cụ thể, nghiên cứu PLOS Biology đã phát hiện ra những dị thể cannabinoid / serotonin này “được biểu hiện và hoạt động chức năng trong các vùng não cụ thể liên quan đến suy giảm trí nhớ.” Một báo cáo tiếp theo trong Sinh học thần kinh phân tử cho rằng việc điều chỉnh phức hợp chất tạo cảm ứng CB1 / 5-HT2A trong tế bào khứu giác của con người là do việc tiêu thụ cần sa mãn tính.

Một số người ủng hộ cần sa có thể phản đối cáo buộc rằng việc sử dụng lâu dài loại thảo mộc yêu thích của họ gây ra chứng mất trí nhớ ngắn hạn, nhưng thật khó để tranh luận với các bằng chứng khoa học: Ở chuột và người, cần sa nói chung gây khó nhớ hơn.

Nhưng tác động của THC đối với bộ nhớ không nhất thiết là bất lợi. Trên thực tế, nó không phải là một sự suy giảm. Sự quên lãng có thể là một trong những khía cạnh điều trị quan trọng nhất của cần sa. Cannabinoids có thể là thứ giúp một cựu chiến binh quên đi sự kiện gây ra hoặc ít nhất là giảm bớt sự dằn vặt của ký ức đó.

Có vẻ như những phức hợp heteromer này làm trung gian cho một số khiếm khuyết về nhận thức do THC gây ra cũng như những lợi ích của nó.

CBD, THC và 5-HT3A

Bộ thu 5-HT3A

Thụ thể 5-HT3A ít được đề cập đến vì nó là duy nhất trong số các thụ thể serotonin. Không giống như tất cả các loại phụ thụ thể serotonin khác, 5-HT3A không phải là thụ thể kết hợp với protein G. Thay vào đó, 5-HT3A hoạt động như một kênh ion.

Một kênh ion điều chỉnh dòng chảy của các ion qua màng tế bào và do đó giúp điều chỉnh các tín hiệu điện nhanh chóng được sử dụng bởi não

Nằm ở ngoại vi cũng như hệ thống thần kinh trung ương, các thụ thể 5-HT3A có liên quan đến các rối loạn tâm trạng, cũng như truyền tín hiệu đau. Thuốc đối kháng ngăn chặn thụ thể 5-HT3A được sử dụng để điều trị buồn nôn và nôn do hóa trị liệu.

Cả THC và CBD đều là những chất điều biến dị lập thể âm tính mạnh của thụ thể 5-HT3A. Điều này có nghĩa là THC và CBD tương tác với thụ thể 5-HT3A theo cách thay đổi cấu trúc hoặc hình dạng của nó, do đó, thụ thể này ít có khả năng liên kết hiệu quả với và được kích hoạt bởi phối tử gốc của nó, serotonin.

Điều này có thể giải thích cho một số tác dụng chống buồn nôn của THC và CBD. Điều thú vị là anandamide, cannabinoid bản địa, cũng gây ra loại ức chế này, thông qua việc cannabinoid thực vật và cannabinoid nội sinh hoạt động song song với hệ thống serotonin.

Lex Pelger viết các bài báo về thuốc kích thích tâm thần và tiểu thuyết đồ họa về hệ thống endocannabinoid. Anh ấy tổ chức Psychedelic Salon 2.0 và podcast Greener Grass, đồng thời tổ chức các sự kiện kể chuyện bằng mic mở về các loại thuốc kích thích thần kinh. Anh ấy là nhà văn đóng góp cho Dự án CBD.

Ghi chú 

1. Bằng cách ngăn chặn tái hấp thu serotonin, SSRIs (chất ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin) làm tăng nồng độ 5HT trong khe tiếp hợp giữa các tế bào thần kinh và do đó gia tăng hoạt động của tế bào thần kinh. Nhưng việc sử dụng lâu dài một số SSRI nhất định đã được chứng minh là làm giảm mức cơ bản của serotonin nội sinh.
2. Được biết đến để điều chỉnh sự lão hóa hành vi và tuổi thọ ở giun tròn nguyên thủy, serotonin có chức năng như một chất dẫn truyền thần kinh trong hệ thần kinh của hầu hết các loài động vật. Serotonin còn được tìm thấy trong nọc độc côn trùng cũng như trong các loại nấm và trái cây khác nhau, bao gồm mận, kiwi, chuối, dứa, chuối và cà chua.
3. Có rất nhiều điều mà các nhà khoa học vẫn chưa hiểu về cách thức và thời điểm các cannabinoid điều chỉnh sự giải phóng serotonin. Có quá nhiều yếu tố có thể tác động và là biến số ở đây. Một số kiểu phụ thụ thể 5-HT truyền tín hiệu ức chế; các kiểu phụ 5-HT khác truyền tải một tín hiệu kích thích. Các thụ thể cannabinoid cũng hoạt động theo cách hai chiều, gây ra cả kích thích và ức chế tế bào thần kinh bằng cách tác động lên chất dẫn truyền thần kinh glutamate và GABA tương ứng. Và đặc tính hai pha của cannabinoid, theo đó liều lượng thấp và cao dẫn đến tác dụng ngược lại, là một yếu tố gây nhiễu khác. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng THC làm giảm sản xuất serotonin thông qua thụ thể CB1. Nhưng một số nghiên cứu khác lại đưa ra kết luận khó hiểu về những gì chính xác đang xảy ra với các thụ thể CB1 và ​​serotonin trong nhân raphae ở lưng. Không hề có mối tương quan đơn giản nào: giai điệu nội tiết tố của khu vực, cường độ của khớp thần kinh và mật độ của các thụ thể CB1 đều ảnh hưởng đến việc kích hoạt CB1, sẽ khiến các tế bào thần kinh serotonergic kích hoạt hoặc bị ức chế. Trong đại đa số các trường này, không có một công tắc tắt-mở đơn giản mà là một cơ chế phản hồi có thể thay đổi rất phức tạp.
4. Adrian Devitt-Lee cho biết thêm: “Trên thực tế, quá trình đồng hóa có thể là chìa khóa để hiểu tại sao một số hóa chất kích hoạt 5-HT2A lại không gây ảo giác (chẳng hạn như chính serotonin). Một số nghiên cứu cho thấy rằng các chất gây ảo giác như LSD khiến 5-HT2A đồng hóa với mGlu2, một thụ thể kết hợp với protein G phản ứng với glutamate dẫn truyền thần kinh. Mặt khác, serotonin và các phân tử không gây ảo giác khác sẽ kích hoạt 5-HT2A mà không khiến nó bị dime hóa. Tuy nhiên, giả thuyết này dựa trên mô phỏng máy tính và cần thêm bằng chứng. ”

TÀI LIỆU THAM KHẢO

• Elphick MR, Egertová M. The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2001 Mar 29;356(1407):381-408.
• Fernández-Ruiz J, Sagredo O, Pazos MR, García C, Pertwee R, Mechoulam R, Martínez-Orgado J. Cannabidiol for neurodegenerative disorders: important new clinical applications for this phytocannabinoid?. Br J Clin Pharmacol. 2013 Feb;75(2):323-33.
• Franklin JM, Carrasco GA. Cannabinoid receptor agonists upregulate and enhance serotonin 2A (5-HT(2A)) receptor activity via ERK1/2 signaling. Synapse. 2013 Mar;67(3):145-59.
• Galindo L, Moreno E, López-Armenta F, Guinart D, Cuenca-Royo A, et al. Cannabis Users Show Enhanced Expression of CB₁-5HT_2A Receptor Heteromers in Olfactory Neuroepithelium Cells. Mol Neurobiol. 2018 Jan 2
• Geddes SD, Assadzada S, Lemelin D, Sokolovski A, Bergeron R, et al. Target-specific modulation of the descending prefrontal cortex inputs to the dorsal raphe nucleus by cannabinoids. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 May 10;113(19):5429-34. PubMed PMID: 27114535.
• Haj-Dahmane S, Shen RY. Endocannabinoids suppress excitatory synaptic transmission to dorsal raphe serotonin neurons through the activation of presynaptic CB1 receptors. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Oct;331(1):186-96.
• Häring M, Marsicano G, Lutz B, Monory K. Identification of the cannabinoid receptor type 1 in serotonergic cells of raphe nuclei in mice. Neuroscience. 2007 May 25;146(3):1212-9.
• Hill MN, Sun JC, Tse MT, Gorzalka BB. Altered responsiveness of serotonin receptor subtypes following long-term cannabinoid treatment. Int J Neuropsychopharmacol. 2006 Jun;9(3):277-86.
• Mendiguren A, Aostri E, Pineda J. Regulation of noradrenergic and serotonergic systems by cannabinoids: relevance to cannabinoid-induced effects. Life Sci. 2018 Jan 1;192:115-127.
• Moranta D, Esteban S, García-Sevilla JA. Differential effects of acute cannabinoid drug treatment, mediated by CB1 receptors, on the in vivo activity of tyrosine and tryptophan hydroxylase in the rat brain. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2004 May;369(5):516-24.
• Pazos MR, Mohammed N, Lafuente H, Santos M, Martínez-Pinilla E, et al. Mechanisms of cannabidiol neuroprotection in hypoxic-ischemic newborn pigs: role of 5HT(1A) and CB2 receptors. Neuropharmacology. 2013 Aug;71:282-91.
• Piñeyro G, Blier P. Autoregulation of serotonin neurons: role in antidepressant drug action. Pharmacol Rev. 1999 Sep;51(3):533-91.
• Russo EB, Burnett A, Hall B, Parker KK. Agonistic properties of cannabidiol at 5-HT1a receptors. Neurochem Res. 2005 Aug;30(8):1037-43.
• Viñals X, Moreno E, Lanfumey L, Cordomí A, Pastor A, et al. Cognitive Impairment Induced by Delta9-tetrahydrocannabinol Occurs through Heteromers between Cannabinoid CB1 and Serotonin 5-HT2A Receptors. PLoS Biol. 2015 Jul;13(7):e1002194.
• Wager-Miller J, Westenbroek R, Mackie K. Dimerization of G protein-coupled receptors: CB1 cannabinoid receptors as an example. Chem Phys Lipids. 2002 Dec 31;121(1-2):83-9.

Nguồn : Project CBD

Bản quyền dịch thuật: Công ty HEMP SAPA đã được sự cho phép để dịch thuật tài liệu này. Nếu bạn muốn copy để post lại, vui lòng trích dẫn nguồn bài dịch.